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Novos resultados mudam o paradigma no estudo de uma das distrofias musculares congénitas mais frequentes

24/04/2017. Texto por Marta Daniela Santos. Fotografia de Andreia Nunes.

Até agora pensava-se que os primeiros sintomas da MDC1A, uma das distrofias musculares congénitas mais frequentes, surgiam à nascença ou poucos meses após o nascimento. Um novo estudo agora publicado mostra pela primeira vez, para um modelo de ratinho com a mesma mutação, que a doença tem início antes do nascimento, envolvendo um defeito no desenvolvimento do músculo. Estes resultados marcam uma mudança de paradigma no estudo desta doença, alertando para a necessidade de diagnóstico precoce e o desenvolvimento de terapias dirigidas contra esse defeito.

Existem vários tipos de distrofia muscular congénita: doenças caracterizadas por uma marcada fraqueza muscular que conduz de forma progressiva a outras complicações. A MDC1A é uma das mais frequentes: é causada por uma mutação num gene responsável pela produção da laminina 211 (também designada merosina), uma proteína que envolve as fibras musculares. Esta mutação leva à ausência, ou à produção deficiente, de laminina 211 – o que por sua vez conduz à fraqueza muscular.

Até agora esta doença era interpretada como uma doença degenerativa – em que os músculos, inicialmente saudáveis, iam enfraquecendo devido a ausência ou baixos níveis de laminina 211. O primeiro passo da doença era interpretado como o momento em que os sintomas da fraqueza muscular se começavam a manifestar – normalmente à nascença ou poucos meses após o nascimento. O que este estudo demonstra pela primeira vez, para um modelo de ratinho com a mesma mutação, é que a doença surge antes do nascimento, durante o desenvolvimento fetal. Os primeiros sintomas correspondem à deficiência no crescimento das massas musculares, ainda no útero – o que significa que, pelo menos neste modelo de ratinho, a doença surge durante o desenvolvimento e que a sua génese não ocorre através de um processo degenerativo.

“Estudámos todo o processo de desenvolvimento do músculo durante a embriogénese. Verificámos que o desenvolvimento muscular, designado miogénese, decorre normalmente até ao momento, muito específico, em que as células estaminais musculares normalmente se instalam num microambiente, ou nicho, junto às fibras musculares e contribuem para o crescimento das fibras musculares” explica Andreia Nunes, aluna de doutoramento no cE3c e primeira autora deste estudo. “Nos mutantes essas células não conseguem promover o crescimento das fibras ao ritmo que vemos nos animais de controlo, e assim os mutantes nascem com músculos mais pequenos".

Estes resultados marcam uma mudança de paradigma no estudo desta doença, alertando para a necessidade de desenvolver terapias dirigidas a este defeito na miogénese. "Se a doença se inicia através de um defeito no desenvolvimento das células estaminais do músculo fetal quando entram no seu nicho junto das fibras, não só é importante que haja um diagnóstico precoce como também é essencial uma maior compreensão desse defeito, para desenvolver terapias que o possam minimizar”, sublinha Sólveig Thorsteinsdóttir, investigadora do cE3c e coordenadora do estudo. “O próximo passo na nossa investigação vai ser precisamente focarmo-nos nestas células e no seu nicho. Este conhecimento vai permitir desenvolver terapias dirigidas especificamente para este defeito na miogénese”, conclui a investigadora.

 

Na fotografia: Corte transversal de músculo fetal de ratinho normal, mostrando as fibras musculares a vermelho e a laminina 211 a verde. Fotografia de Andreia Nunes.

 

Referência do artigo:

Nunes, A.M., Wuebbles, R.D., Sarathy, A., Fontelonga, T.M., Deries, M., Burkin, D.J. & Thorsteinsdóttir, S. (2017) Impaired fetal muscle development and JAK-STAT activation mark disease onset and progression in a mouse model for merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Human Molecular Genetics, Online early, . DOI:10.1093/hmg/ddx083 https://academic.oup.com/hmg/article-abstract/doi/10.1093/hmg/ddx083/3063094/Impaired-fetal-muscle-development-and-JAK-STAT?redirectedFrom=fulltext

 


Tags: DEM

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